Kathleen Kelly es la propietaria de una librería infantil, un verdadero tesoro cultural de uno de los barrios más esclusivos de Nueva York, y pasa largas noches aburridas junto a su novio Frank , un escritor frustrado que escribe columnas en el periódico. Lo único que apasiona a Kathleen es intercambiar mensajes de correo electrónico con un hombre del que sólo conoce su seudónimo.

Doug y Griff, amigos de toda la vida, atraviesan una crisis de mediana edad y deciden realizar el remake de su película favorita de su juventud: Anaconda (1997). Viajan a la selva amazónica para filmar su versión, pero pronto descubren que una anaconda real los acecha, convirtiendo su proyecto cinematográfico en una lucha por sobrevivir. La película combina comedia, acción y terror en una experiencia cinematográfica única.