Peter Parker es desenmascarado y ya no puede separar su vida normal de los altos riesgos de ser un súper héroe. Cuando pide ayuda al Doctor Strange para recuperar su secreto, el hechizo crea un agujero en su mundo, liberando a los villanos más poderosos que han luchado con cualquier Spider-Man, en cualquier universo. Ahora Peter debe de superar su reto más grande, que no solo alterara su propio futuro pero el del multiverso, forzándolo a descubrir lo que realmente significa ser Spider-Man.

Después de reunirse con Gwen Stacy, Miles Morales, el amigable Spider-Man del vecindario de tiempo completo de Brooklyn, es catapultado a través del Multiverso, donde se encuentra con un equipo de Spider-People encargado de proteger su existencia. Pero cuando los héroes chocan sobre cómo manejar una nueva amenaza, Miles se enfrenta a las otras arañas y debe redefinir lo que significa ser un héroe para poder salvar a las personas que más ama.

Peter Parker decide irse junto a MJ, Ned y el resto de sus amigos a pasar unas vacaciones a Europa. Sin embargo, el plan de Parker por dejar de lado sus superpoderes durante unas semanas se ven truncados cuando Nick Fury contacta con él para solicitarle ayuda para frenar el ataque de unas criaturas elementales que están causando el caos en el continente. En ese momento, Parker vuelve a ponerse el traje de Spider-Man para cumplir con su labor.

Peter Parker comienza a experimentar su recién descubierta identidad como el superhéroe Spider-Man (El Hombre Araña). Después de la experiencia vivida con los Vengadores, Peter regresa a casa, donde vive con su tía. Bajo la atenta mirada de su mentor Tony Stark, Peter intenta mantener una vida normal como cualquier joven de su edad, pero interrumpe en su rutina diaria el nuevo villano Vulture y, con él, lo más importante de la vida de Peter comenzará a verse amenazado.

En un universo paralelo donde Peter Parker ha muerto, un jóven de secundaria llamado Miles Morales es el nuevo Spider-Man. Sin embargo, cuando el líder mafioso Wilson Fisk (a.k.a Kingpin) construye el "Super Colisionador" trae a una versión alternativa de Peter Parker que tratará de enseñarle a Miles como ser un mejor Spider-Man. Pero no será el único Spider Man en entrar a este universo, 4 versiones alternas de Spidey aparecerán y buscarán regresar a su universo antes de que toda la realidad colapse.