Después de reunirse con Gwen Stacy, Miles Morales, el amigable Spider-Man del vecindario de tiempo completo de Brooklyn, es catapultado a través del Multiverso, donde se encuentra con un equipo de Spider-People encargado de proteger su existencia. Pero cuando los héroes chocan sobre cómo manejar una nueva amenaza, Miles se enfrenta a las otras arañas y debe redefinir lo que significa ser un héroe para poder salvar a las personas que más ama.

En un universo paralelo donde Peter Parker ha muerto, un jóven de secundaria llamado Miles Morales es el nuevo Spider-Man. Sin embargo, cuando el líder mafioso Wilson Fisk (a.k.a Kingpin) construye el "Super Colisionador" trae a una versión alternativa de Peter Parker que tratará de enseñarle a Miles como ser un mejor Spider-Man. Pero no será el único Spider Man en entrar a este universo, 4 versiones alternas de Spidey aparecerán y buscarán regresar a su universo antes de que toda la realidad colapse.